我是细胞毒性药物，杀伤力极强，但是我有很严重的“脸盲”。在我杀死肿瘤细胞的同时，常常会误伤正常细胞，从而引起严重的毒副作用。

 

最近我新交了一个朋友，他是单克隆抗体。他具有靶向性，相对分子量大，能与肿瘤表面抗原特异性结合，但他单独作战的时候的攻击性有限，尤其是对于实体瘤的治疗。

 

虽然我们俩都很厉害，但也都有不足之处。在100多年前，“化疗之父”——诺贝尔医学奖获得者保罗·埃尔利希提出了一个“魔法子弹”的概念：针对病原体的特殊结构特点，研制只杀伤病原体而不影响正常组织和细胞的药物。

 

随着单克隆抗体技术和基因工程的进步，100年后的今天，科学家们发现了肿瘤细胞表面的特异性位点，终于与正常细胞有不同之处了。他们把我的细胞毒性小分子提取出来，用偶联链（linker）将我的细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）与单克隆抗体（mAb）连接起来，形成了兼具了抗体的特异性以及药物的强细胞毒性的新型药物——抗体偶联药物（antibody-drug conjugates,简称ADC）。

 

当ADC进入人体后，其携带的抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，通过内吞途径进去肿瘤细胞体内，经过溶酶体的加工，解开拴在抗体上的“炸弹”，即小分子毒性药物，达到精准投放，破坏DNA或微管蛋白，使肿瘤细胞凋亡。

 

简单点说，ADC是靶向药物和化疗药物的结合体，自带导航，精准扑杀癌细胞。这就是ADC药物杀灭癌细胞的作用机制。

ADC药物结构特点

单克隆抗体（Antibody）的选择

针对肿瘤特异（相关）性抗原，较高的表达水平，良好的内吞效率、良好的抗原亲和力、无免疫原性、药物可及性。

IgG半衰期最长、血清浓度最高，现阶段ADC药物用抗体多为IgG1抗体，可以发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用 (CDC)，进一步提ADC活性。

高靶向性和最小免疫原性是ADC中抗体的主要特征。ADC的免疫原性是决定循环半衰期的重要因素，在ADC发展的最初几年都是基于小鼠单克隆抗体，会引起人体强烈的免疫反应（HAMA），随后进行人源化，以提供具有较低免疫原性风险的治疗性抗体。

细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）的选择

  毒素毒性足够强，IC50值在0.01-0.1nM；足够的水溶性及血清中的稳定性；毒性药物的作用靶点位于细胞内。细胞毒性药物必须满足以下几点：

1）与标准化学治疗药物相比，具有更高的毒性效力（IC50值在0.01-0.1nM范围内）。

2）存在适合与抗体连接的官能团。

3）可接受的水溶性能够与抗体反应。

4）在常用的抗体制剂中有较好的稳定性。通常可分为三大类：微管抑制剂、DNA 损伤剂和酶抑制剂

目前采用的小分子毒素主要有美登素、奥利斯他汀、蒽环类药物和喜树碱类似物等。

偶联链（Linker）的选择

能使携带的细胞毒药物在血液循环中保持稳定，在细胞内快速解体，高效释放细胞毒药物。

 

连接肽序列的选择影响ADC的血浆稳定性和靶细胞中连接肽的蛋白水解裂解效率，肼和酰肼、缩酮、缩醛和碳酸盐是不耐酸键，设计在细胞质的低pH值下降解（核仁的pH值为5.5，溶酶体的pH值为4.5），并在循环中保持完整（pH值为7.4）。

二硫键在细胞质中接受谷胱甘肽的攻击，从而提供了在肿瘤细胞中选择性释放有效载荷的机会。不可裂解连接子依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可裂解连接子相比，不可裂解连接子只能在进入到靶细胞内后释放药物。必须有适当的内化和细胞内降解才能起作用。硫醚连接子是不可裂解连接子的最常见的例子。

一款理想的ADC药物需具备以上三个特点以及特定连接方式，单一维度的拔高并不意味着肯定可以提高药物的整体效果。

 

 

 

旁观者杀伤效应

 

一些 ADC 药物可利用连接子的物理和化学特性以及肿瘤微环境释放游离的不带电荷、可穿透细胞膜的小分子细胞毒性代谢物, 杀伤相邻抗原表达阴性的肿瘤细胞。旁观者杀伤效应对于抗原表达不均一的肿瘤细胞具有重要意义。

 

 

 

药物抗体比（DAR ，drug-to-antibody ratio）

 

每个抗体上连接的细胞毒药物的个数。DAR不是越大越好，DAR过大导致聚集形成，更低的耐受剂量，ADC药物的药物代谢速率增加，半衰期降低，全身毒性也会随之增加。低DAR疗效低。现使用的抗体结合位点为半胱氨酸，总数量8个，肿瘤抗原密度有限，有效载荷的效力低和较低的平均药物抗体比率阻止了有效性药物输送量，而较高的DAR偶联物毒性大，治疗指标低。

 

小分子药物、单抗、ADC药物比较

 

给药途径：ADC药物通常经过静脉给药。

PK特征：ADC分布与抗体药物类似，同时具有抗体和小分子的代谢和清除途径，低剂量下呈非线性、高剂量下表现出线性特征 。

代谢：ADC药物在体内循环系统中释放出的小分子毒素浓度较低通常与其他小分子治疗药物产生药物相互作用(DDI)的风险较低。

目前全球已经有数十种ADC药物获批上市，国内也有原研药在进行申报。在肺癌、肠癌、膀胱癌等癌症的治疗上，ADC药物也是大放异彩。ADC药物还处于不断的快速升级发展中，期望在不久后就能为更多的患者带来新的治疗方案和效果。